Die Therapiemöglichkeiten haben sich bei der CML in den letzten Jahren deutlich verändert und verbessert. Manche Therapien, die einst Standard waren, werden deshalb inzwischen gemäß den Leitlinien und Empfehlungen nationaler und internationaler Fachgesellschaften wie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. (DGHO) sowie des European LeukemiaNet (ELN) oft nur noch unterstützend eingesetzt oder wenn neuere Therapieansätze versagen.1 Als wirksame Behandlungsoptionen stehen die medikamentöse Therapie und die Stammzelltransplantation zur Verfügung.
Als erste Option hat sich die Einnahme von Medikamenten etabliert. Diese Form der Behandlung kann bei vielen Patienten sehr gute Erfolge erzielen und ist im Vergleich zur Transplantation mit geringeren Risiken verbunden. Zudem schließt der Beginn einer medikamentösen Behandlung die Transplantation als spätere Behandlungsoption nicht aus. Je nach individuellem Verlauf und Ansprechen kann die Therapie entsprechend angepasst werden.
Die Ersttherapie der CML erfolgt inzwischen überwiegend mit Medikamenten aus der zielgerichteten Wirkstoffgruppe der Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI). Für diese modernen Substanzen liegen aus umfangreichen klinischen Studien sehr gute Erfahrungen vor, die sich auch im langfristigen Verlauf bestätigt haben. Daher wird die Behandlung mit TKI heute unter anderem von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) und von internationalen Fachgesellschaften wie dem European LeukemiaNet (ELN) als Therapie der ersten Wahl empfohlen.1,2 Für die Behandlung von neu diagnostizierten CML-Patienten kommen als Erstlinientherapie vier TKI in Frage. Für die Zweitlinientherapie nach Versagen oder Unverträglichkeit der gewählten Erstlinientherapie stehen wiederum insgesamt vier Therapieoptionen zur Verfügung, wobei eine davon lediglich für Patienten mit einer bestimmten Genmutation (T315I-Mutation) infrage kommt.1
Man unterteilt sie in TKI der ersten, der zweiten und der dritten Generation. Diese Wirkstoffe unterscheiden sich in ihrer molekularen Struktur und ihrer Art, wie sie an die Tyrosinkinase BCR-ABL binden. Dabei stellen die TKI der zweiten und dritten Generation Weiterentwicklungen dar. Sie können teilweise dann noch wirken, wenn sich aufgrund von Mutationen im Fusionsgen BCR-ABL Resistenzen gegenüber der TKI der jeweiligen früheren Generation ausgebildet haben. Dies liegt daran, dass diese Wirkstoffe noch selektiver an der überaktiven Tyrosinkinase andocken. Bei vielen Patienten lässt sich auf diese Weise bei nachlassender Wirksamkeit des bisher verwendeten TKI ein erneutes und dauerhaftes Therapieansprechen erreichen.
Welcher TKI gewählt wird, ist vor allem von den folgenden Faktoren abhängig:1,2
Tyrosinkinaseinhibitoren zählen zu den zielgerichteten Medikamenten und greifen in den CML-auslösenden Mechanismus ein. Sie binden direkt am fehlerhaften Eiweißmolekül BCR-ABL, einer Tyrosinkinase, und hemmen deren Aktivität: Sie hindern die Tyrosinkinase daran, weiter Signale zur unkontrollierten Zellteilung auszusenden. Dies führt zu einer Verminderung der leukämischen Zellen.
Durch eine dauerhafte Blockade der Aktivität der Tyrosinkinase BCR-ABL kann mit der Zeit eine Normalisierung des Blutbilds erreicht werden. Auch eine normale Funktion der Blutzellen kann erreicht und über lange Zeit aufrechterhalten werden.
Insgesamt haben die bisherigen klinischen Erfahrungen mit TKI der ersten und zweiten Generation die Formulierung sehr anspruchsvoller Therapieziele ermöglicht:
Bei einem optimalen Therapieansprechen können CML-Patienten inzwischen – verglichen mit der gesunden Bevölkerung – eine nahezu normale Lebenserwartung erreichen. Das Therapieansprechen wird mithilfe von Therapiezielen (Meilensteinen) gemessen, die durch die Behandlung innerhalb eines bestimmten Zeitraums erreicht werden sollten. Das erste Therapieziel ist die Normalisierung des Blutbildes, die sogenannte komplette hämatologische Remission. Unter Therapie sollte dies innerhalb der ersten drei Monate gelingen. Das zweite Therapieziel haben Patienten erreicht, wenn in Zellen des Knochenmarks keine Philadelphia-Chromosomen mehr nachweisbar sind. Der Mediziner spricht dann von einer kompletten zytogenetischen Remission, die Patienten im Idealfall sechs Monate nach Therapiebeginn erreichen. Parallel dazu wird auch immer auf der molekularen Ebene untersucht. Dazu wird mit der PCR jeweils der Anteil an BCR-ABL-Transkripten, einer Art Bauanleitung für das Fusionsprotein BCR-ABL, ermittelt. Patienten, die einen bestimmten BCR-ABL-Wert unterschreiten, haben das dritte Therapieziel, die molekulare Remission, erreicht.
Aktuell sind in Deutschland fünf verschiedene TKI für die Behandlung der CML zugelassen, in Abhängigkeit von der ersten Therapiewahl kommen vier davon auch als Zweitlinientherapie oder in späteren Linien infrage. Diese Wirkstoffe unterscheiden sich in ihrer molekularen Struktur und ihrer Art, wie sie an die Tyrosinkinase BCR-ABL binden.2 Weitere Unterschiede bestehen zum Beispiel bei der Persistenz im Blut und beim Einnahmemodus, der ein- oder zweimal täglich sein kann, und es kann Unterschiede bei der Abhängigkeit von der Nahrungsaufnahme geben.
Die Verfügbarkeit von derzeit fünf TKI ist von hoher praktischer Bedeutung, weil bei eventuell nachlassender Wirksamkeit oder bei Unverträglichkeit der gewählten Erstlinientherapie – also der Behandlung, die als erstes nach der Diagnosestellung eingeleitet wird – auf einen anderen TKI geswitcht werden kann. Ein Wechsel kann beispielsweise erforderlich sein, wenn sich aufgrund von Mutationen im BCR-ABL-Gen Resistenzen gegenüber der Erstlinientherapie entwickeln. In den meisten Fällen kann auf diese Weise erneut ein sehr gutes und langfristiges Therapieansprechen erreicht werden.
In aktuellen Therapieempfehlungen raten nationale1 und internationale2 Fachgesellschaften zu einem frühen Wechsel der Therapie, wenn das Ansprechen auf die Behandlung mit der gewählten Erstlinientherapie unzureichend ist. Diese Empfehlung beruht auf Erkenntnissen aktueller Studien, die zeigen, dass ein frühes und tiefgehendes Therapieansprechen auf TKI für die Langzeitprognose der Patienten besonders wichtig ist. Messen lässt sich die Ansprechtiefe durch die moderne molekulare Bestimmung des krankmachenden Gens BCR-ABL über ein empfindliches Nachweisverfahren (PCR-Technik). Wenn innerhalb von drei Monaten ein bestimmter BCR-ABL-Wert nicht unterschritten wird, ist ein Therapiewechsel angezeigt.2
Obwohl TKI durch ihre Beschaffenheit gezielt das Eiweiß BCR-ABL angreifen, kann es während der Behandlung zu verschiedenen Nebenwirkungen kommen. Die Nebenwirkungen können sich bei den verschiedenen TKI unterscheiden und von der Dosierung abhängig sein. In den meisten Fällen lassen sie sich aber gut behandeln oder sogar vorbeugen.
Vor Beginn einer Behandlung mit einem Tyrosinkinaseinhibitor kann eine vorbereitende Behandlung erforderlich sein. Insbesondere bei CML-Patienten mit hohen Leukozytenzahlen wird häufig zunächst eine Therapie zur Absenkung der überhöhten Werte eingeleitet. Nach dem Erreichen eines Zielwerts kann diese Behandlung wieder abgesetzt werden. Auch kann es erforderlich sein, die Zahl der im Blut zirkulierenden Blutplättchen mithilfe eines Medikaments zu reduzieren.
Interferon-α ist ein körpereigener Botentoff, der das Zellwachstum, inklusive Zelltod, sowie die Zelldifferenzierung reguliert. Es regt das Immunsystem an (immunstimulierend), damit der Körper selbst Infektionen oder auch Krebserkrankungen bekämpfen kann.
IFN-α kommt als alleiniger Wirkstoff zur Anwendung, wenn ein Patient die TKI-Behandlung nicht verträgt. Im Rahmen von Studien wird INF-α testweise unterstützend zur Therapie mit TKI eingesetzt, da durch die Kombination beider Wirkstoffe ein besseres Behandlungsergebnis erreicht werden könnte.
Bis zur Entwicklung von wirksameren und besser verträglichen Medikamenten wurde die CML seit den 50er Jahren hauptsächlich durch Chemotherapie behandelt, vor allem mit Busulfan und Hydroxyurea. Diese Wirkstoffe hemmen das Zellwachstum und die Zellteilung – vor allem bei Zellen mit schneller Teilungsfähigkeit, wie bei den Tumorzellen. Die auch Zytostatika genannten Substanzen wirken jedoch nicht selektiv und beeinflussen daher auch gesunde Zellen maßgeblich.3,4,5
Die Transplantation von Stammzellen eines gesunden Spenders (hämatopoetische allogene
Stammzell- transplantation, Allo-HSCT
) ist die derzeit einzige Therapieform, mit der möglicherweise eine Heilung der CML erreicht werden kann. Sie ist allerdings mit erheblichen Risiken verbunden und wird in der Regel erst dann in Betracht gezogen, wenn die medikamentöse Therapie nicht, oder nicht ausreichend anschlägt.
Voraussetzung für eine Stammzelltransplantation ist die Verfügbarkeit eines geeigneten Spenders, dessen Knochenmark bestimmte Gewebemerkmale (HLA-Strukturen) aufweist, die optimal mit dem Knochenmark des Empfängers übereinstimmen. Je geringer die Übereinstimmung der Gewebemerkmale, desto größer ist die Gefahr von Abstoßungsreaktionen. Die beste Chance auf eine ausreichende Übereinstimmung dieser HLA-Strukturen besteht zwischen engen Verwandten wie zum Beispiel Geschwistern. Weitere Faktoren, von denen Chancen und Risiken einer Stammzelltransplantation abhängen, sind das Alter des Patienten und das CML-Stadium, in dem sich der Patient befindet. Allgemein können ein geringeres Alter, ein guter Gesundheitszustand und eine frühe Phase der Erkrankung die Chancen für eine erfolgreiche Transplantation erhöhen.
Wenn ein passender Spender gefunden wurde, wird der Patient mit einer speziellen Chemotherapie auf die Transplantation vorbereitet (konditioniert). Dabei werden das blutbildende System des Patienten und mit ihm die leukämischen Zellen zerstört. Die Chemotherapie kann auch durch eine Ganzkörperbestrahlung ergänzt werden. Anschließend werden dem Patienten die Stammzellen des Spenders per Transfusion übertragen. Wenn sich die Stammzellen im Knochenmark des Patienten angesiedelt haben, beginnen sie mit der Blutproduktion. Um Komplikationen wie die Graft-versus-Host-Disease (die Stammzellen erkennen den Empfänger als fremd und greifen dessen Körperzellen an) zu vermeiden oder abzumildern, bekommen Patienten Medikamente, die das Immunsystem unterdrücken (Immunsuppressiva). Im Regelfall handelt es sich dabei um eine vorübergehende Maßnahme. Dieses Verfahren ist mit verschiedenen Risiken verbunden. Deshalb kommt es hauptsächlich dann zum Einsatz, wenn eine medikamentöse Behandlung gescheitert ist, sowie bei Patienten, die sich zum Zeitpunkt der Diagnose bereits in einem fortgeschrittenen CML-Stadium befinden.
Die chronische myeloische Leukämie lässt sich bei den meisten Patienten mittels TKI gut in den Griff bekommen. Diese Wirkung hält jedoch nur so lange an, wie die Medikamente in der verordneten Dosis eingenommen werden. Der genaue Einnahmemodus (einmal bzw. zweimal täglich) hängt von den gewählten TKI und der Krankheitsphase ab. Wenn Dosen unkontrolliert ausgelassen werden, kann dies zu einem Anstieg der leukämischen Zellen führen. Es ist sogar möglich, dass die TKI ihre Wirkung völlig verlieren. Daher ist Therapietreue (Adhärenz) eine wichtige Voraussetzung für eine erfolgreiche CML-Behandlung.
In der Allgemeinmedizin ist die langfristige Kontrolle chronischer Erkrankungen durch Medikamente vergleichsweise oft möglich, wenn man etwa an Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus) oder Bluthochdruck denkt. In der Krebsmedizin ist das Phänomen nicht sehr verbreitet. Bei der CML bietet es für den Arzt und für den Patienten die Chance, an eine Behandlung mit langfristigem und perspektivischem Denken heranzugehen. Dabei trägt ein offener und vertrauensvoller Umgang von Anfang an dazu bei, dass eine CML-Behandlung gut geplant und über viele Jahre erfolgreich umgesetzt werden kann. Von Medizinern wird in diesem Zusammenhang gerne der Begriff der Adhärenz verwendet. Dieser bezeichnet die Einhaltung von Therapievereinbarungen, die vom Arzt und Patienten gemeinsam getroffen wurden. Die Grundlage ist hier die Überlegung, dass Arzt und Patient einen Behandlungserfolg am besten durch partnerschaftliche Zusammenarbeit erreichen können.
Für ein optimales Ansprechen auf eine CML-Behandlung mit einem Tyrosinkinaseinhibitor ist es wichtig, das Medikament kontinuierlich in der vom Arzt empfohlenen Weise einzunehmen. Das wiederholte Auslassen von Einnahmezeitpunkten kann mit Wirksamkeitsverlusten der Therapie verbunden sein und längerfristig mit einem schlechteren Ansprechen auf die Therapie einhergehen.6,7
Wie durch Studien gezeigt wurde, ist dies unter anderem dadurch begründet, dass sich bei gelegentlichen Dosisauslassungen das Risiko für Resistenzen gegenüber dem eingenommenen Wirkstoff erhöht. Vereinfacht gesagt: Wenn die Hemmung der krankmachenden Tyrosinkinase BCR-ABL nicht oder nicht mehr ausreichend gewährleistet ist, steigt auch der Anteil leukämischer Zellen wieder an. Einbußen bei der Wirksamkeit, zum Beispiel durch wiederholte Dosisauslassungen, können kurzfristig dazu führen, dass bestimmte Remissionsziele nicht erreicht werden, etwa eine angestrebte Verminderung von Zellen mit Philadelphia-Chromosom. Längerfristig kann daraus ein höheres Risiko für ein Fortschreiten der CML resultieren.6,7
Für den Erfolg der medikamentösen Therapie ist die richtige Einnahme der Medikamente von großer Bedeutung – sie können nur bei regelmäßiger und korrekter Einnahme optimal wirken: Bei den verschiedenen Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) bedeutet dies, dass zwischen Präparaten mit einer regelmäßig einmal täglichen oder regelmäßig zweimal täglichen Einnahme unterschieden werden muss. Zudem gibt es TKI, die unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden können und solche, bei denen die Einnahme für einen optimalen Wirkeffekt mit einem deutlichen Zeitabstand von den Mahlzeiten empfohlen wird.
Auch die gleichzeitige Einnahme anderer Medikamente kann die Aufnahme der Wirksubstanzen in den Körper sowie deren Abbau und Ausscheidung beeinflussen. Daher ist wichtig, dass der behandelnde Arzt weiß, welche Medikamente neben einem Tyrosinkinaseinhibitor gegebenenfalls noch eingenommen werden.
Vielen Patienten fällt es schwer, täglich an die pünktliche Medikamenteneinnahme zu denken. Zumal wenn sie sich gesund fühlen und keine Symptome haben oder aber, wenn sie unter Nebenwirkungen leiden. Dies ist auch Ihrem Arzt bewusst. Deshalb sprechen Sie mit Ihrem Arzt über Ihre Probleme. Möglicherweise hilft Ihnen der Wechsel zu TKI mit einem anderen Einnahmemodus. Auch kann es für Patienten hilfreich sein, wenn sie die Medikamenteneinnahme an bestimmte Rituale wie Mahlzeiten oder das Aufstehen bzw. Zubettgehen knüpfen. So können auch empfohlene Zeitabstände zwischen zwei Einnahmen eingehalten werden. Genauso kann auf praktische Erinnerungshilfen wie Wecker oder den Alarm an der Armbanduhr bzw. am Smartphone zurückgegriffen werden.
Die Einnahme zusätzlicher Medikamente kann die Wirkung der TKI verändern oder sogar aufheben. Dies kann sowohl verschreibungspflichtige als auch rezeptfreie Arzneimittel betreffen. Daher sollte der behandelnde Arzt unbedingt wissen, welche Medikamente neben den TKI eingenommen werden. Ebenso können Nahrungsmittel wie Knoblauch und Grapefruit oder Heilpflanzen wie Johanniskraut, Ginkgo oder Ginseng die Wirkung der TKI abschwächen oder verstärken. Deshalb sollte bei Unsicherheit mit dem Arzt besprochen werden, worauf bei der individuellen Therapie zu achten ist.
Die heute übliche medikamentöse Behandlung mit Tyrosinkinaseinhibitoren wird von der Mehrzahl der Patienten im Allgemeinen gut vertragen. Dennoch können im Verlauf einer Behandlung bei einem Teil der Patienten Nebenwirkungen auftreten, die dann auch als belastend empfunden werden. Einige dieser Nebenwirkung werden vor allem zu Anfang einer Therapie geschildert und können sich nach einiger Zeit wieder zurückbilden.
Mögliche belastende Nebenwirkungen einer Behandlung müssen nicht einfach hingenommen oder ertragen werden. In vielen Fällen kann man diese Nebenwirkungen durch ergänzende Behandlung so in den Griff bekommen, dass die Belastung deutlich nachlässt oder sogar ganz zurückgeht. Daraus ergibt sich neben der im Vordergrund stehenden Besserung des allgemeinen Befindens das wichtige Resultat, dass die eigentliche CML-Behandlung normal weiter geführt werden und das Risiko für eine Verschlechterung konstant niedrig gehalten werden kann.
Adhärenz (oder auch Therapietreue) bezeichnet die Einhaltung von Therapievereinbarungen, die vom Arzt und Patienten gemeinsam getroffen wurden. Die Grundlage ist die Überlegung, dass Arzt und Patient einen Behandlungserfolg am besten durch partnerschaftliche Zusammenarbeit erreichen können. Wichtig ist, dass der Patient versteht, warum beispielsweise die Einnahme von Medikamenten entscheidend für seinen Behandlungserfolg ist.
Das wiederholte Auslassen von Einnahmezeitpunkten kann mit Wirksamkeits verlusten der Therapie verbunden sein und längerfristig mit einem schlechteren Ansprechen auf die Therapie einhergehen.6
Zudem steigt der Anteil der leukämischen Zellen wieder an, wenn die Hemmung der krankmachenden Tyrosinkinase BCR-ABL nicht oder nicht mehr ausreichend gewährleistet ist.7
Patienten fällt es erfahrungsgemäß leichter, Medikamente regelmäßig einzunehmen, wenn sie sich an eine bestimmte Routine gewöhnt haben und die Medikamenteneinnahme zum Beispiel mit dem Zähneputzen oder dem Frühstückskaffee verknüpfen. Auch Erinnerungshilfen wie etwa Armbanduhren mit Vibrationsalarm unterstützen die Patienten.
Nein. In vielen Fällen kann man diese Nebenwirkungen durch eine ergänzende Behandlung so in den Griff bekommen, dass die Belastung deutlich nachlässt oder sogar ganz zurückgeht. Daraus ergibt sich – neben der im Vordergrund stehenden Besserung des allgemeinen Befindens – das wichtige Resultat, dass die eigentliche CML-Behandlung normal weiter geführt werden und das Risiko einer Verschlechterung konstant niedrig gehalten werden kann.
Bei Dosisauslassungen oder Problemen mit der Medikamenteneinnahme sollte mit dem behandelnden Hämatologen oder Onkologen besprochen werden, was zu tun ist. In der Regel wird bei einer vergessenen Dosis empfohlen, nicht die doppelte Dosis einzunehmen, um die vergessene Dosis auszugleichen, sondern das normale Dosierungsschema wieder fortzuführen.
Die Therapie mit TKI ermöglicht den Patienten ein nahezu normales Leben. Viele erreichen durch die Behandlung mit TKI eine tiefe molekulare Remission. Die Krankheit ist bei ihnen also nur noch mit sehr empfindlichen Testverfahren nachweisbar. Bei einer langanhaltenden tiefen molekularen Remission ist es unter Erfüllung gewisser Kriterien möglich, die Therapie mit TKI abzusetzen. Nach Absetzen der TKI sollten die Untersuchungsintervalle auf vier bis sechs Wochen verkürzt werden.
Als Kriterien für das Absetzen einer TKI-Therapie gelten u. a. ein optimales Ansprechen auf die Erstlinientherapie, eine TKI-Behandlungsdauer von mindestens fünf Jahren oder das Erreichen einer tiefen molekularen Remission über mindestens zwei Jahre. Die Studien zeigen allerdings, dass etwa die Hälfte der Patienten längerfristig in Remission verbleibt, während die andere Hälfte einen Rückfall erleidet. Eine Erklärung dafür könnte in gegenüber TKI unempfindlichen CML-Stammzellen liegen, die die tiefe molekulare Remission beeinträchtigen könnten. Derzeit werden neue Therapien erforscht, die sich gegen CML-Stammzellen richten. Patienten, deren Werte sich infolge des Absetzens der TKI wieder verschlechtern, können im Regelfall erfolgreich wieder mit TKI behandelt werden. Aktuell wird Patienten ein Absetzen der TKI nur innerhalb von Studien mit engmaschigen Kontrollen empfohlen, da nur so Rückfälle schnell erkannt und behandelt werden können.
In der TKI-Therapie hat sich gezeigt, dass Patienten mit optimalem Ansprechen nach drei Monaten Therapie – das heißt, die Menge des krankmachenden BCR-ABL-Gens wird auf 10 Prozent reduziert – unter Fortführung der Therapie die größten Chancen auf ein dauerhaftes Therapieansprechen ohne Fortschreiten der Erkrankung haben.6,9 Diese Patienten erreichen auch mit einer höheren Wahrscheinlichkeit im Therapieverlauf ein besonders tiefes Ansprechen auf molekularer Ebene (MR4 und MR4,5).10 Es wird vermutet, dass ein optimales und stabiles tiefes Ansprechen die beste Voraussetzung für ein mögliches „Leben ohne TKI-Therapie“ ist. In verschiedenen Studien wird daher untersucht, welche Kriterien erfüllt sein müssen, damit Patienten die TKI-Therapie – eventuell langfristig – absetzen können.11,12
Um an den experimentellen klinischen Studien teilnehmen zu können, in denen unter engmaschiger Überwachung der Blutwerte die TKI-Therapie abgesetzt wird, müssen die Patienten bestimmte Einschlusskriterien erfüllen. Diese beziehen sich unter anderem auf die Dauer und Art der bislang erfolgten Therapie sowie die Tiefe und Dauer des molekularen Ansprechens.
Um ein optimales Ansprechen auf eine CML-Behandlung mit einem Tyrosinkinaseinhibitor zu erreichen, ist es wichtig, das Medikament kontinuierlich in der vom Arzt empfohlenen Weise einzunehmen.6,13 Man spricht hierbei von Therapietreue. Wird die TKI-Einnahme wiederholt ausgelassen, können Wirksamkeitsverluste und ein schlechteres Ansprechen auf die Therapie die Folge sein.7 Ein schlechteres Ansprechen auf die Therapie kann zudem längerfristig zu einem höheren Risiko für ein Fortschreiten der CML führen.7 Probleme bei der Einnahmeroutine oder das absichtliche Auslassen der vereinbarten Dosis aufgrund von Nebenwirkungen sollten unbedingt mit dem behandelnden Arzt besprochen werden, um hier gemeinsam Lösungen zu finden.